Капсулы 50 мг. По 10 капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной. 1, 2, 3, 4 или 5 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в картонную упаковку (пачку).

1 капсула 50 мг содержит:
Действующее вещество: азатиоприн – 50,00 мг.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный) – 108,76 мг; крахмал кукурузный – 18,00 мг; кальция стеарат – 1,80 мг; кросповидон – 0,90 мг; желатин – 0,54 мг.
Капсула твердая желатиновая № 2
Состав корпуса капсулы: титана диоксид – 2,0000 %, желатин до 100 %.
Состав крышечки капсулы: краситель хинолиновый желтый – 0,7500 %, краситель солнечный закат желтый – 0,0059 %, титана диоксид – 2,0000 %, желатин – до 100 %.

Фармакодинамика

Азатиоприн – это имидазольное производное 6-меркаптопурина, конкурентный антагонист гипоксантина, по химическому строению и биологическому действию близок к пуриновым основаниям; оказывает иммунодепрессивное и цитостатическое действие. Включаясь в метаболические реакции, нарушает синтез нуклеиновых кислот, конкурирует с гипоксантином и гуанином за гипоксантингуанин-фосфорибозилтрансферазу, переводящую пуринетол в тиоинозиновую кислоту (ТИК). ТИК подавляет ряд реакций с участием инозиновой кислоты (ИК), включая превращение ИК в ксантиновую и адениловую кислоты. В ходе метилирования ТИК, образуется метаболит, блокирующий глутамин-5-фосфорибозилпирофосфат аминотрансферазу - фермент, инициирующий путь пуринового синтеза рибонуклеотидов. В связи с потерей способности клеток образовывать ТИК, возможно развитие резистентности опухолевых клеток к азатиоприну. Иммунодепрессивное действие обусловлено гипоплазией лимфоидной ткани, снижением количества Т-лимфоцитов, нарушением синтеза Ig, появлением в крови атипичных фагоцитов и подавлением клеточно-опосредованных аллергических реакций. В сравнении с меркаптопурином иммунодепрессивное действие выражено относительно сильнее (при меньшей цитостатической активности). В больших дозах (10 мг/кг) угнетает функцию костного мозга, подавляет пролиферацию гранулоцитов, вызывает лейкопению.

Фармакокинетика

Всасывание: азатиоприн хорошо всасывается в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Средняя относительная биодоступность 6-меркаптопурина (6-МП) была примерно на 27 % ниже после приема с пищей и молоком по сравнению с приемом натощак. Время достижения максимальной концентрации -1-2 ч.
Распределение: связь с белками плазмы - низкая. Проникает через плаценту, накапливается в грудном молоке. Среднетерапевтические дозы создают в крови очень низкие концентрации (менее 1 мкг/мл), не коррелирующие с выраженностью и продолжительностью эффекта.
Метаболизм: после «первого прохождения» через печень метаболизируется в 6-МП (активный метаболит), быстро захватывается из крови тканями. Окисление и метилирование - в печени, эритроцитах с образованием фармакологически неактивного метаболита (6-тиомочевая кислота) под воздействием ксантиноксидазы. Период полувыведения (T½) - 4-6 ч.
Выведение: азатиоприн преимущественно выводится в виде 6-тиоурациловой кислоты почками. В моче также определяется в незначительном количестве 1-метил-4-нитро-5-тиоимидазол. Только небольшое количество принятой дозы азатиоприна выводится почками в неизмененном виде. Удаляется при проведении гемодиализа, быстро исчезает из кровеносного русла.

Особые группы пациентов

Дети
Дети с избыточной массой тела
В клиническом исследовании 18 детей (в возрасте от 3 до 14 лет) получали поддерживающее лечение 6-МП, и дозировка рассчитывалась исходя из площади поверхности тела. Среднее значение площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUCo-∞) 6-МП в группе выше 75-го процентиля по массе тела была в 2,4 раза ниже, чем в группе ниже 75-го процентиля по этому показателю. Поэтому детям с избыточной массой тела могут потребоваться более высокие дозы азатиоприна, при этом рекомендуется тщательный мониторинг ответа на лечение.

Пациенты с нарушением функции почек
Исследования с азатиоприном не показали различий в фармакокинетике 6-МП у пациентов с уремией по сравнению с пациентами с трансплантацией почки. Поскольку мало что известно об активных метаболитах азатиоприна при нарушении функции почек, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы у пациентов с нарушением функции почек.
Азатиоприн и/или его метаболиты выводятся при гемодиализе, причем примерно 45 % радиоактивных метаболитов выводится при диализе в течение 8 часов.

Пациенты с нарушением функции печени
Исследование фармакокинетики азатиоприна было проведено в трех группах пациентов с трансплантацией почки: без заболеваний печени, с печеночной недостаточностью (но без цирроза) и с печеночной недостаточностью и циррозом печени. Результаты исследования показали, что воздействие 6-МП было в 1,6 раза выше у пациентов с печеночной недостаточностью (но без цирроза печени) и в 6 раз выше у пациентов с печеночной недостаточностью и циррозом печени по сравнению с пациентами без заболеваний печени. Поэтому следует рассмотреть вопрос о снижении дозы азатиоприна у пациентов с нарушением функции печени.

Препарат Азатиоприн применяется в качестве монотерапии, или чаще в комбинации с глюкокортикостероидами и/или другими иммунодепрессантами. Терапевтический эффект может проявляться только через несколько недель или месяцев и может включать стероидосберегающий эффект, тем самым снижая токсичность, связанную с высокой дозой и длительным применением глюкокортикостероидов.
Препарат Азатиоприн применяется в комбинации с глюкокортикостероидами и/или другими иммунодепрессантами для профилактики реакции отторжения при трансплантации почек, сердца, печени.
Препарат Азатиоприн применяется при средней степени тяжести и тяжелых воспалительных заболеваниях кишечника (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит) при необходимости глюкокортикостероидной терапии, при непереносимости глюкокортикостероидной терапии, или при рефрактерности к другой стандартной терапии первой линии.
Препарат Азатиоприн применяют в качестве монотерапии или чаще в комбинации с глюкокортикостероидами и/или другими иммунодепрессантами (в т.ч. с целью снижения дозы или прекращения приема глюкокортикостероидов) при следующих заболеваниях: тяжелый ревматоидный артрит; системная красная волчанка; дерматомиозит; аутоиммунный хронический активный гепатит; пузырчатка обыкновенная; узелковый периартериит; аутоиммунная гемолитическая анемия; хроническая рефрактерная идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура; гангренозная пиодермия; псориаз; миастения; синдром Рейтера; лучевой дерматит; псевдогипертрофическая миопатия.

Повышенная чувствительность к азатиоприну и другим компонентам препарата, повышенная чувствительность к 6-меркаптопурину; угнетение гемопоэза (гипопластическая и апластическая анемия, лейкопения, лимфопения, тромбоцитопения); беременность, период грудного вскармливания; непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция; детский возраст до 3-х лет.

Внутрь. Препарат Азатиоприн можно принимать с пищей или натощак, но пациентам следует выбрать один из методов применения. Некоторые пациенты испытывают тошноту при первом приеме азатиоприна, вероятность которой может быть снижена при приеме после еды. Однако прием после еды может снизить абсорбцию, поэтому в таком случае следует рассмотреть вопрос о контроле терапевтической эффективности.
Препарат не следует принимать с молоком или молочными продуктами. Препарат Азатиоприн следует принимать по крайней мере за 1 час до или через 2 часа после употребления молока или молочных продуктов.

Взрослые
Трансплантация
До 5 мг/кг/сутки в первый день терапии. Поддерживающая доза от 1 до 4 мг/кг/сутки в зависимости от клинических показаний и гематологической переносимости. Даже в случае применения низких доз, поддерживающую терапию азатиоприном следует проводить неопределенно длительно, поскольку существует риск отторжения трансплантата.
Другие заболевания
Начальная доза 1-3 мг/кг/сутки и должна подбираться в этом диапазоне доз в зависимости от клинического эффекта (который может быть получен после нескольких недель и месяцев от начала лечения) и гематологической переносимости. Если терапевтический эффект получен, то необходимо уменьшить поддерживающую дозу до минимального уровня, который сохраняет полученный эффект. Если в течение 3 месяцев клинический эффект не достигнут, то препарат следует отменить. Однако, при воспалительных заболеваниях кишечника лечение следует проводить по крайней мере в течение 12 месяцев, а терапевтический эффект может быть достигнут через 3-4 месяца. Поддерживающая доза может колебаться от менее чем 1 мг/кг/сутки до 3 мг/кг/сутки и определяется заболеванием, индивидуальным ответом пациента и гематологической переносимостью.

Применение у пожилых пациентов
Опыт применения азатиоприна у пожилых пациентов ограничен. Следует применять минимальные дозировки рекомендованного диапазона доз. Особое внимание должно быть уделено мониторированию гематологических показателей, уменьшению поддерживающей дозы до минимально допустимой для сохранения терапевтического эффекта.

Дети старше 3-х лет
Трансплантация
Смотри дозировки для взрослых при трансплантации.
Другие заболевания
Смотри дозировки для взрослых при других заболеваниях.
Дети с избыточной массой тела
Детям с избыточной массой тела могут потребоваться дозы в более высоком диапазоне доз, и поэтому рекомендуется тщательный мониторинг реакции на лечение.

Почечная недостаточность
Поскольку фармакокинетика азатиоприна при почечной недостаточности не изучалась в отдельных исследованиях, конкретные рекомендации по дозировке отсутствуют. Так как нарушение функции почек может привести к более медленному выведению азатиоприна и его метаболитов, следует рассмотреть вопрос о снижении начальных доз у пациентов с нарушением функции почек. Должны применяться минимальные дозы терапевтического диапазона. Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет развития побочных эффектов.

Печеночная недостаточность
Поскольку фармакокинетика азатиоприна при печеночной недостаточности не изучалась в отдельных исследованиях, конкретные рекомендации по дозировке отсутствуют. Так как нарушение функции печени может привести к более медленному выведению азатиоприна и его метаболитов, следует рассмотреть вопрос о снижении начальных доз у пациентов с нарушением функции печени. Должны применяться минимальные дозы терапевтического диапазона. Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет развития побочных эффектов.

Пациенты с дефицитом фермента тиопурин S-метилтрансферазы (ТПМТ)
У пациентов с наследственной низкой или отсутствующей активностью фермента тиопурин S-метилтрансферазы отмечен повышенный риск тяжелой токсичности азатиоприна при приеме обычных доз и, как правило, для них требуется существенное снижение дозы. Оптимальная начальная доза для пациентов-гомозигот по дефициту фермента не установлена. Большинство пациентов-гетерозигот могут переносить рекомендуемые дозы азатиоприна, но некоторым может потребоваться снижение дозы. Взаимодействие с другими лекарственными средствами
При одновременном применении ингибиторов ксантиноксидазы, таких как аллопуринол, необходимо снизить дозу азатиоприна до 25 % от обычной дозы.

Пациенты с мутацией гена NUDT15
У пациентов с наследственной мутацией гена NUDT15 отмечен повышенный риск развития тяжелой токсичности при применении азатиоприна. Этим пациентам требуется снижение дозы, особенно тем, кто является гомозиготным по данной мутации. Рекомендуется проведение генотипического тестирования до начала терапии препаратом Азатиоприн. Необходим тщательный мониторинг показателей крови.